关于贯彻《国务院关于深化改革严格土地管理的决定》的通知
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关于贯彻《国务院关于深化改革严格土地管理的决定》的通知
建设部
关于贯彻《国务院关于深化改革严格土地管理的决定》的通知
建规[2004]185号
各省、自治区建设厅，直辖市建委、规划局（委员会），新疆生产建设兵团建设局：
《国务院关于深化改革严格土地管理的决定》（国发[2004]28号，以下简称《决定》），针对当前存在的圈占土地、乱占滥用耕地等突出问题，提出了深化改革、健全法制、统筹兼顾、标本兼治，进一步完善符合我国国情的最严格的土地管理制度的明确要求。各级城乡规划、建设行政主管部门要从落实科学发展观的高度，充分认识加强土地管理和保护工作的重要性，切实履行职责，认真贯彻落实《决定》各项部署和要求,继续贯彻《国务院关于加强城乡规划监督管理的通知》（国发[2002]13号，以下简称13号文件）。现就有关问题通知如下：
一、切实做好土地利用总体规划与城乡规划的相互衔接工作
（一）依法做好土地利用总体规划、城市总体规划、村庄和集镇规划的相互衔接工作。城市总体规划、村庄和集镇规划中建设用地规模不应超过土地利用总体规划确定的城市和村庄、集镇建设用地规模。在城市规划区内、村庄和集镇规划区内，城市和村庄、集镇建设用地必须符合城市规划、村庄和集镇规划。
（二）在城乡规划制定工作中加强基本农田的保护。城市总体规划、村庄和集镇规划要把规划区内基本农田保护范围作为强制性内容，在图纸上详细标明。今后，凡调整城市总体规划、村庄和集镇规划涉及基本农田的，调整前必须报请原审批机关认可，经认可后方可调整；调整后的规划，必须按法定程序报原批准机关审批。
（三）充分发挥近期建设规划的综合协调作用。按照13号文件和建设部等九部委《关于贯彻落实〈国务院关于加强城乡规划监督管理的通知〉的通知》（建规[2002]204号）要求，近期建设规划与经济社会发展五年规划、房地产业和住房建设发展中长期规划要相互衔接，统筹安排规划年限内的城市建设用地总量、空间分布和实施时序，合理确定各类用地布局和比例。各地要依据近期建设规划，结合土地利用年度计划，确定城市建设发展的年度目标和安排。要优先安排危旧房改造和城市基础设施中拆迁安置用房、普通商品住房、经济适用住房建设项目用地，保证近期建设规划中确定的国家重点建设项目和基础设施项目用地。
二、严格执行建设用地指标，促进土地资源的集约和合理利用
（四）加快制定建设用地指标。抓紧工程项目建设用地指标制定和修改完善工作，优先开展城市基础设施项目，教育和公共文化体育卫生基础设施项目建设用地指标的编制工作，重点做好城市规划区范围内道路等市政工程建设用地指标、城市和村镇建设用地指标的编制工作，尽快建立科学合理的用地指标框架体系。
（五）编制和审批城乡规划，必须符合国家建设用地指标。各地要严格依据国家规定的建设用地指标编制和审批城市总体规划、村庄和集镇规划，合理确定城乡建设和用地规模。凡建设用地规模超过国家用地指标的规划，一律不得审查通过，并责成有关地方人民政府按规定进行缩减。
（六）各类新建、改建、扩建工程项目必须严格执行用地指标。城乡规划行政主管部门在审批建设项目用地申请时，要依据国家规定的建设用地指标，对建设用地面积进行严格审查，对超过国家规定用地指标的，不得发放建设用地规划许可证、建设工程规划许可证。禁止超过国家用地指标、以“花园式工厂”为名圈占土地。
（七）各地要立足于本地区土地资源的实际状况，合理确定与城市发展相适应的绿化用地面积。鼓励和推广屋顶绿化和立体绿化。进行绿化建设，必须符合城市总体规划、城市绿化规划。禁止利用基本农田进行绿化。基本农田上进行绿化建设的城市，不得列入园林城市、生态园林城市考核范围。凡在基本农田上进行绿化建设的，必须立即停止并予以纠正。
（八）指导和推广集约利用土地资源的新技术、新材料。要加快城乡规划动态监测系统及监测网络建设，充分利用现代高新技术实施城乡规划动态监测。积极推进建筑节能和墙体材料革新工作，研究、开发、推广和应用新型墙体材料，替代实芯黏土砖。禁止占用耕地烧制实芯黏土砖。在资金、技术允许情况下，鼓励开发利用城市地下空间。
三、加强城乡规划对城乡建设和土地利用的调控和指导
（九）省级人民政府必须依据省域城镇体系规划，统筹安排本行政区域内各业和各地区用地。要充分考虑和利用现有基础设施，合理规划，避免低水平重复建设和超规模建设。
（十）加强近期建设规划实施监管。近期建设规划确定的发展建设范围，必须符合已经法定程序批准的城市总体规划。编制近期建设规划，要根据城市总体规划确定的近期发展目标，划定近期建设控制线。各类建设项目，必须位于近期建设规划确定的近期建设控制线内。要加快近期建设控制线内控制性详细规划的编制和审批工作。凡未按要求编制近期建设规划的，停止新申请建设项目和用地的规划审批；对违反近期建设规划的建设项目和用地申请，一律不予批准。
（十一）加强开发区规划管理。要严格执行13号文件的规定，开发区范围内规划制定、审批权必须集中由所在市、县城乡规划行政主管部门行使，不得下放。凡下放规划管理权的，必须立即纠正。凡存在下放开发区规划管理权且尚未纠正的，对申请扩区的，一律不予批准。申请设立开发区或扩区的，必须报经省级城乡规划行政主管部门依据规划审查，核定用地范围并出具审查意见。设立各类开发区，必须符合省域城镇体系、城市总体规划。禁止在城市总体规划确定的建设用地范围外，设立开发区。因开发区发展需要申请扩区的，新增用地范围必须位于已经批准的城市总体规划建设用地范围内。
（十二）加强对存量土地利用的规划安排，控制新增建设用地。新建建设项目凡能利用存量土地的，不得批准新增建设用地。采取有力措施，做好“城中村”改造。存量土地再利用时，应当优先保证适合中低收入家庭需要的普通商品住房、经济适用住房建设以及必需的市政公用设施建设。城市、集镇和村庄新增建设用地，必须符合城市总体规划、村庄、集镇规划。禁止在城市规划区、村庄和集镇规划区范围以外，批准城市和集镇、村庄建设用地。
（十三）加强城乡规划对土地储备、供应的调控和引导。城乡规划行政主管部门要依据城市总体规划和近期建设规划，就近期内需要收购储备、供应土地的位置和数量提出建议。实施土地收购储备，必须符合城市总体规划、近期建设规划。存量土地收购储备涉及房屋拆迁的，应当根据《国务院办公厅关于控制城镇房屋拆迁规模严格拆迁管理的通知》（国办发[2004]46号），纳入房屋拆迁中长期规划和年度计划管理。土地储备机构实施国有土地上房屋拆迁的，应当按照《城市房屋拆迁管理条例》规定的条件和程序办理。实施土地供应，必须符合近期建设规划和控制性详细规划。各地城乡规划行政主管部门要将城市中心地区、旧城改造地区、近期发展地区、拟储备出让土地的地区作为重点区域，优先编制控制性详细规划，明确规划设计条件。招标、拍卖或挂牌出让国有土地使用权时，应当具备依据控制性详细规划确定的规划设计条件，并作为出让合同的组成部分。凡没有列入或者不符合近期建设规划、控制性详细规划规定用途的土地，不得办理规划手续。
（十四）规范建设用地和项目审批程序。在城市规划区内进行建设需要申请用地的，必须持有关文件，向城乡规划行政主管部门申请办理规划许可手续。未取得建设用地规划许可证而取得土地使用批准文件的，批准文件无效，已占用的土地依法予以收回。需报请发展改革部门核准或备案的项目，必须先取得城乡规划行政主管部门出具的规划意见。
四、加强对划拨土地上开发活动和集体建设用地流转的管理
（十五）规范原有划拨土地的房地产开发活动。经依法批准利用原有划拨土地从事房地产开发的，应按市场价补缴土地出让金，依法取得房地产开发资质，并纳入房地产开发管理。独立工矿区、困难企业可以利用自用划拨土地，在符合城市规划、土地利用总体规划的前提下，组织住房困难职工进行集资合作建房，并纳入经济适用住房建设管理，执行经济适用住房建设管理的有关规定，不得以与其他单位联合建设等形式变相进行房地产开发。
（十六）严格集体建设用地流转管理。建制镇、村庄和集镇中的农民集体所有建设用地使用权流转，必须符合建制镇、村庄和集镇规划，由城乡规划行政主管部门依据规划出具有关流转地块的规划条件。没有编制或违反建制镇、村庄和集镇规划要求的，有关集体建设用地，不得进行流转。房地产开发企业应按照《城市房地产管理法》的规定，依法在取得国有土地使用权的土地上进行基础设施、房屋建设，禁止以“现代农业园区”或“设施农业”为名、利用集体建设用地变相从事房地产开发和商品房销售活动。
（十七）加强对集体土地上房屋拆迁的管理。与国土资源部门共同研究制定城市规划区内集体土地上房屋拆迁补偿有关政策。
五、强化村庄集镇建设和用地管理
（十八）加强村镇规划编制工作。省域城镇体系规划要确定重点镇的数量；县（市）域城镇体系规划要确定镇和中心村的布局；村庄集镇总体规划，要合理确定农村居民点的数量、布局和建设用地规模。要统筹规划工业用地，严禁零散安排乡村工业用地。在符合农民意愿的前提下，统筹规划农村居民点、迁村并点。尚未编制村庄和集镇规划的，要抓紧编制和报批。涉及行政区划调整的地区，要及时修编村庄和集镇规划。
（十九）加强对农村宅基地管理。新批村镇宅基地必须位于村庄、集镇规划区内，并符合村庄、集镇规划的安排。凡没有制定村庄、集镇规划或宅基地申请与村庄、集镇规划不符的，一律不得办理许可手续。已确定撤并的农村居民点内，不得批准进行新的建设。禁止多处申请宅基地。因实施农房建设，需申请批准新宅基地的，原有宅基地应当退回。农村住宅设计，不得突破当地规定的宅基地规划、建设标准。
（二十）采取切实措施，加大对村镇规划建设管理的资金支持和技术指导，理顺管理体制，加强村镇基层规划建设管理工作。
六、依法严肃查处违法违规行为
（二十一）依法监督和查处违法用地行为。地方各级城乡规划、建设行政主管部门要开展专项监督检查，重点查处未经审批乱圈地、突破国家用地指标和规划确定的用地规模使用土地、占用基本农田进行建设等问题。对建设单位、个人未取得建设用地规划许可证、建设工程规划许可证进行用地和项目建设，擅自改变规划用地性质或扩大建设规模，违反法律规定和规划要求随意流转集体建设用地等行为，要采取措施坚决制止，并依法给予处罚。按法律规定应当没收或拆除的违法用地和违法建设，必须依法处罚，不得以罚款或补办手续取代。触犯刑律的，要依法移交司法机关查处。
（二十二）建立行政过错纠正和行政责任追究制度。上级部门要加强对下级部门的监督检查。严格执行13号文件规定，对于地方人民政府及有关行政主管部门违反规定调整规划，违反规划批准使用土地和项目建设，擅自在规划确定的建设用地范围以外批准、设立开发区，以及对违法用地不依法查处等行为，除应予以纠正外，还要按照干部管理权限和有关规定对直接责任人给予行政处分。对于造成严重损失和不良影响的，除追究直接责任人责任外，还应追究有关领导的责任，必要时可给予负有责任的主管领导撤职以下行政处分；触犯刑律的，依法移交司法机关查处。
各级城乡规划、建设行政主管部门要以邓小平理论和“三个代表”重要思想为指导，牢固树立科学发展观和正确的政绩观，切实端正城乡规划建设指导思想，依法加强监督管理，充分发挥城乡规划对土地资源集约和合理利用的调控和引导作用，落实好最严格的土地管理制度，促进城乡经济和社会的健康和可持续发展。
中华人民共和国建设部
二○○四年十月二十九日
国家食品药品监督管理局关于印发天然药物新药研究技术要求的通知
国家食品药品监督管理局
国家食品药品监督管理局关于印发天然药物新药研究技术要求的通知
国食药监注[2013]17号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：
为完善注册管理法规体系，规范中药、天然药物的注册管理，鼓励创新，国家食品药品监督管理局组织制定了《天然药物新药研究技术要求》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
2013年1月18日
天然药物新药研究技术要求
一、概述
本技术要求所指的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。其来源包括植物、动物和矿物，一般不包括来源于基因修饰动植物的物质、经微生物发酵或经化学等修饰的物质。
天然药物的研发应关注以下几点：一是以现代医药理论指导临床试验方案设计与评价；二是活性成份的确定应有充分的依据；三是应有充分的试验数据说明处方合理性、非临床和临床的有效性以及安全性；四是保证资源的可持续利用。
天然药物研发和注册应遵循《药品注册管理办法》附件1的注册分类和相关要求。
本技术要求围绕天然药物本身的特点进行阐述，研究的具体内容和设计方法可参照相关的中药、天然药物或化学药物研究技术指导原则。
二、一般原则
天然药物的研制应当符合现代医药理论，注重试验研究证据，体现临床应用价值，保证药物的安全有效和质量稳定均一。
为保障资源的可持续利用及保护生态环境，天然药物一般不应以野生动植物为原材料，若确需使用非重点保护野生动植物为原材料的，应提供相关研究资料证明相应品种的生产不会对资源及生态环境产生不利影响，如可使用不影响其生长、繁殖的药用部位为原材料等。
应对天然药物进行系统的化学成份研究，明确所含大类成份的结构类型及主要成份的结构，并应研究确定活性成份。
药理毒理学试验、早期临床试验用样品均应在固定工艺后制备，如不能保证中试样品与生产规模的样品基本一致，应该使用生产规模的样品进行以上研究。Ⅲ期临床试验用样品应采用生产规模的样品。应在申报资料中提供药理毒理试验所用受试物的配制、质量检查和贮存等相关资料。
天然药物复方制剂是由多个提取物组成的制剂，各提取物应为已上市单方制剂的原料药。应采用主要药效学试验或毒理研究证明组方的合理性，必要时应说明处方组成之间的相互作用。
天然药物新药非临床安全性研究应遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP），并在通过国家食品药品监督管理局认证的药物非临床安全性评价研究机构进行。
天然药物应进行体内过程的探索研究，以主要活性成份进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究，了解其药代动力学基本特点。
天然药物应提供充分的非临床有效性和安全性研究资料，并进行作用机理研究。天然药物临床有效性应当采用现代医学方法和标准进行评价，适应症应采用现代医学术语规范描述。天然药物临床试验应遵循药物临床试验质量管理规范（GCP），并在通过国家药物临床试验机构资格认证的机构进行。临床试验设计及评价标准需参照化学药品临床试验相关技术指导原则。
申请人申请天然药物临床试验时既可一次性申请进行临床试验并提供支持临床试验的药学和非临床试验资料，也可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验的非临床安全性试验资料和药学资料。阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。
三、药学研究
为保证上市后天然药物质量的稳定均一，应对天然药物的生产进行全过程质量控制。应研究明确天然药物所含活性成份，并建立全面反映天然药物质量的标准。
（一）原材料
本技术要求中的“原材料”是指制备制剂处方中提取物所用的起始原料。
1.应明确植物性原材料的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工等信息。包含多种基原的，应使用其中一种基原。
2.应说明保证所用原材料质量符合要求的方法。采用栽培植物的药用部位入药的，应参照中药材生产质量管理规范（GAP）有关要求，说明保证原材料质量稳定的方法和条件。采用野生动植物的药用部位入药的，应说明保证资源可持续利用的措施，提供药品生产对药材资源、生态环境等影响的评估报告。
3.应提供由具资质单位出具的原材料的鉴定证明，及相关研究资料。
4.应建立原材料的质量标准。质量标准中的质控项目应能反映原材料的质量，并体现其特点。对于可能有掺杂、掺伪的药材应进行研究，并在质量标准中建立相应质控项目。
5.应明确原材料的包装材料或容器、贮存条件及贮存期。
6.原材料为源于动物的药用部位或矿物的，可参照上述植物原材料的相关要求。以动物性原材料入药的，应对相关病原微生物进行灭活等研究。
（二）提取物
本技术要求中的“提取物”是指天然药物制剂处方中直接供制备制剂用的原料药。
1.应明确提取物制备前原材料的前处理方法及条件。应提供提取物中外源性有害物质的研究资料，包括重金属及其他有害元素、农药、真菌毒素等。
2.应研究确定合理的制备工艺。以活性成份为指标进行生产工艺路线、方法及参数等研究，尽可能多地保留活性成份，减少杂质。研究明确生产全过程质量控制的方法，确定符合规模化生产要求的生产工艺。
3.应在深入而系统的化学成份研究的基础上，建立天然药物提取物的质量标准。除应建立活性成份的质控项目，并规定合理的含量范围外，多成份天然药物提取物质量标准中还应采用适宜的方法（如指纹图谱等）全面反映所含成份的信息。
4.应研究确定提取物的包装材料或容器、贮存条件、有效期等。
5.应建立生产过程中所用材料（如大孔吸附树脂等）的质量标准，明确处理方法及条件等；应明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。
（三）制剂
1.应明确所用辅料的质量标准、来源、质量状况；如需精制，应明确精制的方法、条件及标准。
2.天然药物制剂应以提取物投料。应明确保证批与批之间制剂质量稳定均一的措施和方法。应根据活性成份理化性质、体外释放特点及药代研究数据，进行制剂处方及成型工艺研究，确定合理的辅料种类、用量及制剂成型工艺。研究明确生产全过程质量控制的方法，确定符合规模化生产要求的生产工艺。
3.应在充分研究的基础上，研究建立天然药物制剂的质量标准。应建立全面反映制剂质量的检测项目，反映不同批次之间制剂质量的稳定均一。质量标准中除应建立活性成份的质控项目，并规定合理的含量范围外，多成份天然药物制剂质量标准中还应采用适宜的方法（如指纹图谱等）全面反映所含成份的信息。质量标准中相关要求的确定应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为主要依据。必要时还应采用能够反映制剂质量的生物学方法。
4.应研究确定制剂的包装、贮存条件、有效期等。应明确直接接触药品的包装材料或容器的质量标准及选用依据，必要时进行包装材料与药物的相容性研究。
5.应明确生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等；明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。
（四）分阶段申请临床试验的药学要求
天然药物新药的研究可根据探索性研究的需要分阶段申请临床试验，并参照以下各阶段的要求完成相应的药学研究。一次性申请全部临床试验的，可参照Ⅲ期临床试验的要求。
1.申请进行Ⅰ期临床试验：应固定原材料的基原、产地、采收期等；明确提取物的生产工艺路线，固定关键参数；提供剂型选择的依据；完成中试研究；建立原材料、提取物、制剂的质量标准草案。若含毒性成份应建立其质量控制方法。
2.申请进行Ⅱ期临床试验：应建立初步的全过程质量控制体系，能够基本保证不同批次临床试验用样品质量的稳定均一。除可根据规模化生产的需要对成型工艺等进行调整、为满足临床试验的需要对规格进行研究外，其余工艺应固定。应建立原材料、提取物、制剂的质量标准，以及辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案；完成提取物及制剂的初步稳定性考察，有效期满足临床试验的需要。
3.申请进行Ⅲ期临床试验：应建立全过程质量控制体系。建立较完善的原材料质量控制方法；提取物及制剂的生产工艺稳定，并符合规模化生产的需要，明确详细的提取物及制剂“生产工艺”；建立较完整的质量标准体系，能够采用适当的指标和方法全面反映原材料、提取物及制剂的质量。应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定；制剂的有效期满足临床试验的需要。
（五）上市前的药学要求
1.应建立完善的全过程质量控制体系，基本保证上市后不同批次药品质量的稳定均一。
应建立完善的原材料质量控制方法。保证原材料质量的相对稳定和资源的可持续利用。
提取物及制剂的生产工艺成熟、稳定，相关质量控制方法、要求及关键设备等明确。明确详细的提取物及制剂“生产工艺”。
应建立完整的质量标准体系，在原材料、提取物及制剂质量标准中建立活性成份的检测方法，采用适当的指标和方法全面反映原材料、提取物及制剂的质量。应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定。
2.明确原材料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期（贮存期）。
3.完成临床试验用样品与拟上市产品之间的质量对比研究和分析,能够保证上市后药品的质量与临床试验用样品一致。
四、药理毒理学研究
天然药物新药的药理毒理申报资料包括主要药效学、毒理学、药代动力学研究资料。此外，还包括活性成份筛选、确认等支持立题依据的药理毒理研究资料。
（一）非临床有效性研究
应重视天然药物活性成份筛选、确认阶段的药效学研究，为天然药物立题提供支持依据。
应关注天然药物非临床有效性研究的剂量探索。药效学试验受试物所采用的剂量应在预试验的基础上确定。对于主要药效学试验的关键指标，应进行量效关系的研究。必要时，还应与阳性对照药进行量效关系的比较研究。
应进行天然药物作用机制和作用特点的研究，为临床试验合理设计提供必要的信息。
（二）非临床安全性研究
非临床安全性评价的项目及内容应符合相关安全性研究技术指导原则的要求。
天然药物的非临床安全性评价主要包括急性毒性、长期毒性、安全药理学、生殖毒性、遗传毒性试验，必要时还需进行致癌性等试验研究；根据天然药物给药途径、制剂特点等，可能需进行相应的制剂安全性试验（过敏性试验、溶血性试验、局部刺激性试验）、依赖性试验等。
对于单一有效成份制成的天然药物，应当提供全套的毒理学研究资料，并在毒理学试验中伴随毒代动力学研究。成份相对明确的多成份制成的天然药物，鼓励进行毒代动力学探索研究。必要时，天然药物还应进行毒性机理的探索研究。
一般情况下，安全药理学、急性毒性、长期毒性和遗传毒性试验资料或文献资料应在申请临床试验时提供。临床试验前应采用两种哺乳动物（其中一种为非啮齿类）进行长期毒性试验。生殖毒性试验资料可根据临床试验的用药人群分别在分阶段申请临床或申请生产时提供。
毒理学试验中动物给药时限的确定应考虑拟申请的适应症、拟定的临床疗程以及上市后的实际用药情况（如长期或反复用药）。一般情况下，给药途径应与临床拟给药途径相一致。若为特殊给药途径，也可考虑采用能更充分暴露毒性的其他给药途径。
（三）非临床药代动力学研究
有效成份制成的天然药物应进行非临床药代动力学研究。可参考《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》。同时，应当充分考虑天然药物不同于化学药物的一些药代动力学特点，对天然药物体内过程适宜性评价应当充分结合药物的作用特点，开展活性代谢产物的跟踪研究。鼓励在天然药物研发的早期进行体内过程的评价研究，为给药途径的确定及后续研发提供参考数据。
多成份天然药物，在尽可能多地了解所含成份体内暴露程度的基础上，鼓励选择其中能反映主要药效的主要活性成份进行非临床药代动力学探索性研究。
进行非临床药代动力学研究时，应在不同给药剂量下考察天然药物主要活性成份的机体暴露情况，研究剂量与暴露的相关性，以解释药效学和毒理学试验结果。非临床药代动力学研究的首选动物应尽可能与药效学和/或毒理学试验所用动物一致，并尽可能在清醒状态下试验，最好对同一动物选择合适的采样点多次采样来进行测定。一般情况下，受试动物应采用雌雄各半，若发现动力学特征存在明显性别差异，则应增加动物数量以识别性别差异。
若临床试验中涉及到天然药物拟与其他药物联合应用的试验内容，应当对该天然药物与拟联合用药的已上市药品的相互作用进行研究，包括通过体外和体内药物代谢研究来评价药物间可能存在的相互作用。
（四）复方制剂
天然药物复方制剂除按照上述非临床有效性、安全性研究等内容进行研究之外，还应关注立项阶段的组方合理性研究，提供充分的试验数据，以支持其复方立题的合理性。
一般情况下，天然药物复方制剂应明确处方中已上市各提取物的药理作用特点，说明其在该复方制剂中所起的药效学作用。应开展配伍有效性研究，证明配伍的科学性、合理性；应进行复方配比研究，证明配伍的最佳配比。天然药物复方制剂的配伍配比研究，应以探索并确定其药物特点及临床优势为目标，针对其组方目的（如增效、减毒等），结合拟申请适应症，选择合适的主要药效模型进行研究。必要时，还需提供支持其处方组成的相互作用的药代动力学研究依据。对于以减毒为目的组成的复方制剂，应提供与含毒性成份的提取物比较的长期毒性试验资料，探索减毒的可能机制，或选择其他合适的毒性试验进行比较研究，为其处方合理性提供支持依据。
（五）申请不同阶段临床试验的非临床安全性要求
为降低研发风险，申请人可以申请不同阶段临床试验。对申请进行早期临床试验的品种，其非临床安全性评价资料有不同要求。
长期毒性试验的给药期限通常与拟申请临床试验的期限、临床适应症有关。申请不同临床阶段所需的长期毒性试验给药期限有所不同，具体期限可参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》。需要进行遗传毒性试验的天然药物，一般应在临床试验前完成标准组合的遗传毒性试验。若标准组合试验出现可疑或阳性试验结果，应追加进行其他相关试验，并根据具体情况来确定所需进行试验的内容及完成的时间。
需要进行生殖毒性试验的天然药物，如有效成份制成的天然药物等，一般应在临床试验前完成生育力与早期胚胎发育毒性试验（Ⅰ段生殖毒性试验）、胚胎-胎仔发育毒性试验（Ⅱ段生殖毒性试验）和围产期毒性试验（Ⅲ段生殖毒性试验）。根据具体情况，第二种动物的Ⅱ段生殖毒性试验及Ⅲ段生殖毒性试验也可考虑在不同临床阶段或上市申请前完成。用于某些特殊适应症的天然药物，若临床试验中明确不用于育龄人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根据具体情况，生殖毒性试验也可在临床试验期间或上市申请前完成。
此外，以下情况的天然药物也应考虑进行生殖毒性试验，如用于育龄人群的生育调节药物（如避孕药、促精子生成药和治疗性功能障碍药等）、保胎药、可能对生殖系统产生影响的药物（如性激素或具有激素样活性的药物）、遗传毒性阳性药物和细胞毒性药物、长毒试验中发现对生殖系统有明显影响的药物，应根据具体情况提供相应的生殖毒性试验资料，此类天然药物应在申请临床试验前完成相应的生殖毒性试验。
需要进行致癌试验的天然药物一般可在临床试验期间或上市前完成。天然药物是否应进行致癌试验及进行致癌试验的时间安排，可参照《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。
五、临床研究
（一）一般要求
1.进行天然药物临床试验的医师及其他相关人员应接受临床研究培训，具备相应的资格和能力。
2.天然药物临床试验应当科学合理设计，应遵循随机、盲法和对照的设计原则。在符合伦理原则的前提下，应采用安慰剂对照；当安慰剂对照设计不符合伦理原则时，可以采用有确切治疗效果的阳性药对照。对于安慰剂对照，研究者可以有多种设计方法，如使用“加载（add-on）”设计、剂量-效应设计等，必要时，建议在安慰剂对照的同时加入阳性对照（如三臂试验）。
3.天然药物临床试验的有效性评价，包括受试者选择、主要疗效指标和次要疗效指标设计、给药方案、评价标准和方法等，需参照化学药品临床试验相关技术指导原则。
4.天然药物临床试验应特别注重安全性评价，安全性指标设计应尽可能完善、合理，对已知的不良反应，包括文献、临床应用经验和毒理研究中的安全性提示，都应在临床试验设计中具体体现。对于慢性病或需要长期反复用药的情况，应在有效性试验结束后继续观察，并提供长期用药的安全性数据。
5.天然药物的临床试验必须采取适当的措施以保护受试者，在知情同意书中要清楚地说明受试药物的特点。
（二）临床试验分期和要求
天然药物新药上市前应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。应在动物药代研究的基础上，进行人体药代动力学试验，其所得出的结果为后续临床试验方案的制定提供依据。耐受性试验旨在观察天然药物首次进行人体试验时的反应和剂量耐受关系。
Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。此阶段的研究设计应根据具体研究目的，设计多个临床试验，采用合理的设计方法进行研究。Ⅱ期临床试验中需进行剂量效应研究，并对适用人群、给药方案、疗程、药物相互作用等进行探索性研究，为Ⅲ期临床试验的方案设计和给药剂量方案的确定提供依据，以及为准确撰写说明书提供信息。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价获益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。天然药物Ⅲ期临床试验应为具有足够样本量的随机对照试验。一般应采用两个确证性试验数据来说明其有效性。用于长期治疗不危及生命疾病的药物（如连续治疗6个月或以上，或者间断治疗的累计时间大于6个月），需提供长期给药的安全性数据，包括暴露 6个月的受试者300至600例和暴露至少1年的受试者100例的数据。药物延长的暴露试验可以从Ⅲ期临床试验开始。
中华人民共和国合伙企业登记管理办法
国务院
中华人民共和国国务院令
第４９７号
现公布《国务院关于修改〈中华人民共和国合伙企业登记管理办法〉的决定》，自２００７年６月１日起施行。
总理 温家宝
二００七年五月九日
中华人民共和国合伙企业登记管理办法
（1997年11月19日中华人民共和国国务院令第236号发布，根据2007年5月9日《国务院关于修改〈中华人民共和国合伙企业登记管理办法〉的决定》修订）
第一章 总 则
第一条 为了确认合伙企业的经营资格，规范合伙企业登记行为，依据《中华人民共和国合伙企业法》（以下简称合伙企业法），制定本办法。
第二条 合伙企业的设立、变更、注销，应当依照合伙企业法和本办法的规定办理企业登记。
申请办理合伙企业登记，申请人应当对申请材料的真实性负责。
第三条 合伙企业经依法登记，领取合伙企业营业执照后，方可从事经营活动。
第四条 工商行政管理部门是合伙企业登记机关（以下简称企业登记机关）。
国务院工商行政管理部门负责全国的合伙企业登记管理工作。
市、县工商行政管理部门负责本辖区内的合伙企业登记。
国务院工商行政管理部门对特殊的普通合伙企业和有限合伙企业的登记管辖可以作出特别规定。
法律、行政法规对合伙企业登记管辖另有规定的，从其规定。
第二章 设立登记
第五条 设立合伙企业，应当具备合伙企业法规定的条件。
第六条 合伙企业的登记事项应当包括：
（一）名称；
（二）主要经营场所；
（三）执行事务合伙人；
（四）经营范围；
（五）合伙企业类型；
（六）合伙人姓名或者名称及住所、承担责任方式、认缴或者实际缴付的出资数额、缴付期限、出资方式和评估方式。
合伙协议约定合伙期限的，登记事项还应当包括合伙期限。
执行事务合伙人是法人或者其他组织的，登记事项还应当包括法人或者其他组织委派的代表（以下简称委派代表）。
第七条 合伙企业名称中的组织形式后应当标明“普通合伙”、“特殊普通合伙”或者“有限合伙”字样，并符合国家有关企业名称登记管理的规定。
第八条 经企业登记机关登记的合伙企业主要经营场所只能有一个，并且应当在其企业登记机关登记管辖区域内。
第九条 合伙协议未约定或者全体合伙人未决定委托执行事务合伙人的，全体合伙人均为执行事务合伙人。
有限合伙人不得成为执行事务合伙人。
第十条 合伙企业类型包括普通合伙企业（含特殊的普通合伙企业）和有限合伙企业。
第十一条 设立合伙企业，应当由全体合伙人指定的代表或者共同委托的代理人向企业登记机关申请设立登记。
申请设立合伙企业，应当向企业登记机关提交下列文件：
（一）全体合伙人签署的设立登记申请书；
（二）全体合伙人的身份证明；
（三）全体合伙人指定代表或者共同委托代理人的委托书；
（四）合伙协议；
（五）全体合伙人对各合伙人认缴或者实际缴付出资的确认书；
（六）主要经营场所证明；
（七）国务院工商行政管理部门规定提交的其他文件。
法律、行政法规或者国务院规定设立合伙企业须经批准的，还应当提交有关批准文件。
第十二条 合伙企业的经营范围中有属于法律、行政法规或者国务院规定在登记前须经批准的项目的，应当向企业登记机关提交批准文件。
第十三条 全体合伙人决定委托执行事务合伙人的，应当向企业登记机关提交全体合伙人的委托书。执行事务合伙人是法人或者其他组织的，还应当提交其委派代表的委托书和身份证明。
第十四条 以实物、知识产权、土地使用权或者其他财产权利出资，由全体合伙人协商作价的，应当向企业登记机关提交全体合伙人签署的协商作价确认书；由全体合伙人委托法定评估机构评估作价的，应当向企业登记机关提交法定评估机构出具的评估作价证明。
第十五条 法律、行政法规规定设立特殊的普通合伙企业，需要提交合伙人的职业资格证明的，应当向企业登记机关提交有关证明。
第十六条 申请人提交的登记申请材料齐全、符合法定形式，企业登记机关能够当场登记的，应予当场登记，发给合伙企业营业执照。
除前款规定情形外，企业登记机关应当自受理申请之日起20日内，作出是否登记的决定。予以登记的，发给合伙企业营业执照；不予登记的，应当给予书面答复，并说明理由。
第十七条 合伙企业营业执照的签发之日，为合伙企业的成立日期。
第三章 变更登记
第十八条 合伙企业登记事项发生变更的，执行合伙事务的合伙人应当自作出变更决定或者发生变更事由之日起15日内，向原企业登记机关申请变更登记。
第十九条 合伙企业申请变更登记，应当向原企业登记机关提交下列文件：
（一）执行事务合伙人或者委派代表签署的变更登记申请书；
（二）全体合伙人签署的变更决定书，或者合伙协议约定的人员签署的变更决定书；
（三）国务院工商行政管理部门规定提交的其他文件。
法律、行政法规或者国务院规定变更事项须经批准的，还应当提交有关批准文件。
第二十条 申请人提交的申请材料齐全、符合法定形式，企业登记机关能够当场变更登记的，应予当场变更登记。
除前款规定情形外，企业登记机关应当自受理申请之日起20日内，作出是否变更登记的决定。予以变更登记的，应当进行变更登记；不予变更登记的，应当给予书面答复，并说明理由。
合伙企业变更登记事项涉及营业执照变更的，企业登记机关应当换发营业执照。
第四章 注销登记
第二十一条 合伙企业解散，依法由清算人进行清算。清算人应当自被确定之日起10日内，将清算人成员名单向企业登记机关备案。
第二十二条 合伙企业依照合伙企业法的规定解散的，清算人应当自清算结束之日起15日内，向原企业登记机关办理注销登记。
第二十三条 合伙企业办理注销登记，应当提交下列文件：
（一）清算人签署的注销登记申请书；
（二）人民法院的破产裁定，合伙企业依照合伙企业法作出的决定，行政机关责令关闭、合伙企业依法被吊销营业执照或者被撤销的文件；
（三）全体合伙人签名、盖章的清算报告；
（四）国务院工商行政管理部门规定提交的其他文件。
合伙企业办理注销登记时，应当缴回营业执照。
第二十四条 经企业登记机关注销登记，合伙企业终止。
第五章 分支机构登记
第二十五条 合伙企业设立分支机构，应当向分支机构所在地的企业登记机关申请设立登记。
第二十六条 分支机构的登记事项包括：分支机构的名称、经营场所、经营范围、分支机构负责人的姓名及住所。
分支机构的经营范围不得超出合伙企业的经营范围。
合伙企业有合伙期限的，分支机构的登记事项还应当包括经营期限。分支机构的经营期限不得超过合伙企业的合伙期限。
第二十七条 合伙企业设立分支机构，应当向分支机构所在地的企业登记机关提交下列文件：
（一）分支机构设立登记申请书；
（二）全体合伙人签署的设立分支机构的决定书；
（三）加盖合伙企业印章的合伙企业营业执照复印件；
（四）全体合伙人委派执行分支机构事务负责人的委托书及其身份证明；
（五）经营场所证明；
（六）国务院工商行政管理部门规定提交的其他文件。
法律、行政法规或者国务院规定设立合伙企业分支机构须经批准的，还应当提交有关批准文件。
第二十八条 分支机构的经营范围中有属于法律、行政法规或者国务院规定在登记前须经批准的项目的，应当向分支机构所在地的企业登记机关提交批准文件。
第二十九条 申请人提交的登记申请材料齐全、符合法定形式，企业登记机关能够当场登记的，应予当场登记，发给营业执照。
除前款规定情形外，企业登记机关应当自受理申请之日起20日内，作出是否登记的决定。予以登记的，发给营业执照；不予登记的，应当给予书面答复，并说明理由。
第三十条 合伙企业申请分支机构变更登记或者注销登记，比照本办法关于合伙企业变更登记、注销登记的规定办理。
第六章 年度检验和证照管理
第三十一条 合伙企业应当按照企业登记机关的要求，在规定的时间内提交年度检验报告书等文件，接受年度检验。
第三十二条 合伙企业的营业执照分为正本和副本，正本和副本具有同等法律效力。
合伙企业根据业务需要，可以向企业登记机关申请核发若干营业执照副本。
合伙企业应当将营业执照正本置放在经营场所的醒目位置。
第三十三条 任何单位和个人不得伪造、涂改、出售、出租、出借或者以其他方式转让营业执照。
合伙企业营业执照遗失或者毁损的，应当在企业登记机关指定的报刊上声明作废，并向企业登记机关申请补领或者更换。
第三十四条 合伙企业及其分支机构营业执照的正本和副本样式，由国务院工商行政管理部门制定。
第三十五条 企业登记机关吊销合伙企业营业执照的，应当发布公告，并不得收取任何费用。
第七章 法律责任
第三十六条 未领取营业执照，而以合伙企业或者合伙企业分支机构名义从事合伙业务的，由企业登记机关责令停止，处5000元以上5万元以下的罚款。
第三十七条 提交虚假文件或者采取其他欺骗手段，取得合伙企业登记的，由企业登记机关责令改正，处5000元以上5万元以下的罚款；情节严重的，撤销企业登记，并处5万元以上20万元以下的罚款。
第三十八条 合伙企业登记事项发生变更，未依照本办法规定办理变更登记的，由企业登记机关责令限期登记；逾期不登记的，处2000元以上2万元以下的罚款。
第三十九条 合伙企业未依照本办法规定在其名称中标明“普通合伙”、“特殊普通合伙”或者“有限合伙”字样的，由企业登记机关责令限期改正，处2000元以上1万元以下的罚款。
第四十条 合伙企业未依照本办法规定办理清算人成员名单备案的，由企业登记机关责令限期办理；逾期未办理的，处2000元以下的罚款。
第四十一条 合伙企业的清算人未向企业登记机关报送清算报告，或者报送的清算报告隐瞒重要事实，或者有重大遗漏的，由企业登记机关责令改正。由此产生的费用和损失，由清算人承担和赔偿。
第四十二条 合伙企业未依照本办法规定接受年度检验的，由企业登记机关责令限期接受年度检验，可以处3000元以下的罚款；逾期仍不接受年度检验的，吊销营业执照。
第四十三条 合伙企业在年度检验中，隐瞒真实情况，弄虚作假的，由企业登记机关责令改正，可以处3000元以下的罚款。
第四十四条 合伙企业未将其营业执照正本置放在经营场所醒目位置的，由企业登记机关责令改正；拒不改正的，处1000元以上5000元以下的罚款。
第四十五条 合伙企业涂改、出售、出租、出借或者以其他方式转让营业执照的，由企业登记机关责令改正，处2000元以上1万元以下的罚款；情节严重的，吊销营业执照。
第四十六条 企业登记机关的工作人员滥用职权、徇私舞弊、收受贿赂、侵害合伙企业合法权益的，依法给予处分。
第四十七条 违反本办法规定，构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第八章 附 则
第四十八条 合伙企业登记收费项目按照国务院财政部门、价格主管部门的有关规定执行，合伙企业登记收费标准按照国务院价格主管部门、财政部门的有关规定执行。
第四十九条 本办法自发布之日起施行。
